唐 亮,陈曦,王文高,董 超
原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是临床上常见的恶性肿瘤,其发病原因尚不明确,但多数学者认为其与病毒性肝炎和肝硬化关系密切[1]。据2015年相关研究报道显示我国肝癌新发和死亡病例分别为年37.0万和32.6万[2]。在PLC早期,多无临床症状,患者被诊断时往往处于中晚期,失去手术治疗的最佳时机。经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoemboization,TACE)是临床上治疗PLC的常用方法,但临床疗效仍需要提高。直线加速器三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT)是通过CT三维重建精确计算放疗剂量分布,给予靶区大剂量放射治疗,以达到尽可能多地杀死肿瘤细胞而保护正常组织的治疗方法。TACE联合3D-CRT可提高治疗中晚期PLC患者的临床疗效[3,4]。本研究采用TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者,观察了近期疗效,并分析了影响疗效的因素,现报道如下。
1 l临床资料 2015年1月～2020年9月解放军联勤保障部队第901医院肿瘤中心诊治的PLC患者89例,男58例,女31例;年龄为38～78岁,平均年龄为(55.4±9.9)岁。诊断参照《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]的标准,将中国肝癌分期方案中IIB～IV期诊断为中晚期肝癌,肿瘤直径为3.8～13.0 cm,平均为(6.3±2.8)cm;乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染72例, Child-Pugh A级60例,B级29例;BCLC分期B期53例,C期36例。体力状况ECOG评分为0～2分,KPS评分≥70分;排除预计生存时间<3个月、合并严重的心、脑、肾脏疾病或其他恶性肿瘤。本研究经解放军第901医院医学伦理委员会审核,患者及其家属签署知情同意书。
1.2 TACE治疗 患者取平卧位,采用Seldinger技术进行穿刺,经肝总动脉造影,判断病灶大小和血供等。根据造影结果,找到供血动脉。栓塞前,给予盐酸托烷司琼(北京诺华制药有限公司,国药准字:H20100737)0.5mg静脉滴注。应用药物为奥沙利铂(齐鲁制药(海南)有限公司,国药准字:H20093167)20～60 mL、丝裂霉素(瀚晖制药有限公司,国药准字:H33020786)4～8 mg,盐酸表柔比星(瀚晖制药有限公司,国药准字:H19990280)10～20 mg、羟喜树碱(哈尔滨三联药业股份有限公司,国药准字:H20033506,规格)10～20 mg,将上述化疗药物与碘化油制成混悬乳剂,根据患者肿瘤大小决定用量,在X线引导下将混悬乳剂缓慢注入,观察乳剂在病灶内的分布。第1次TACE治疗4周后,再次接受TACE治疗,第2次TACE治疗3周后接受3D-CRT。
1.3 3D-CRT治疗 患者取平卧位,接受CT扫描,记录肿瘤直径、体积、位置等相关信息,导入电子直线加速器与立体定向放疗计划系统,进行三维重建。根据肿瘤相关信息制定放射治疗计划,放疗范围确保覆盖全部肿瘤病灶,同时尽可能少地照射到正常组织。放射剂量为2 cGy,1次/d,5次/w。根据患者临床治疗反应,适当增加照射剂量,总剂量为50～64 cGy。
1.4 抗病毒治疗 在治疗过程中,对HBV感染患者给予恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20052237)0.5 mg口服,1次/d。
1.5 检测指标 使用罗氏Cobas C300型全自动生化仪检测血生化指标(上海长征医学科技有限公司);使用迈瑞BC-30S全自动血液细胞分析仪检测血常规;采用免疫发光法检测血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP,试剂盒由郑州安图生物工程股份有限公司提供)。
1.6 相关定义 预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)=白蛋白(albumin,ALB,g/L)+5×淋巴细胞计数(lymphocyte count, LC,×109/L);中性粒细胞计数(neutrophil count, NC,×109/L)与LC比值(neutrophil /lymphocyte ratio,NLR)=NC/LC;血小板(platelet,PLT,×109/L)与LC比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)=PLT/LC。采用实体瘤治疗反应评价标准(RECIST 1.1)[6],疗效分为完全缓解(CR):所有目标病灶消失,并没有新的病灶出现;部分缓解(PR):目标病灶直径总和减少30%及以上;疾病稳定(SD):目标病灶直径总和减少未达到30%或目标病灶直径总和增加未达到20%;疾病进展(PD):目标病灶直径总和增加20%及以上或出现新病灶。本研究将CR与PR之和定义为有效,即有效率=(CR+PR)/总人数×100%,将SD与PR之和定义为无效。
2.1 近期临床疗效情况 在治疗结束后3个月评价临床疗效,结果显示CR 17例,PR 43例,有效率为71.9%,SD 21例,PD 8例。
2.2 影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者近期临床疗效的单因素分析 单因素分析结果显示,有效组与无效组患者在BCLC分期、Child-Pugh分级、肿瘤直径、血清AFP水平、NLR和PNI方面存在显著性差异(P<0.05),而两组PLR无显著性差异(P>0.05,表1)。
2.3 影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者近期临床疗效的多因素分析 将单因素分析有统计学差异的变量BCLC分期(B级=0,C级=1)、Child-Pugh分级(A级=0,B级=1)、肿瘤直径(<5.0 cm=0,≥5.0 cm=1)、AFP(<400.0μg/L=0,≥400.0μg/L=1)、NLR(<3=0,≥3=1)和PNI(≥45=0,<45=1)纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,Child-Pugh分级 B级、AFP>400.0 μg/L、PNI<45是影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期肝癌患者近期临床疗效的独立危险因素(P<0.05,表2)。
表2 影响近期临床疗效的多因素分析
TACE是治疗中晚期PLC患者的首选方案,但单独使用TACE的治疗有效率仅仅为35%。因此,临床上还在探索TACE联合其他方法以提高疗效的可能性[7]。相关研究显示,TACE联合放疗具有独特的治疗优势。三维适行放疗是在传统放疗的基础上发展起来的一种新型治疗方法,其通过重建三维肿瘤结构使大剂量区的分布与靶区形态一致,在提高临床疗效的同时减少对正常组织的损伤。基于此,本研究对纳入研究的89例中晚期PLC患者采用TACE联合3D-CRT治疗,其近期有效率达到了71.9%,该结果与有关报道[8]的研究结果相似,表明TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者的近期临床疗效较好。
Child-Pugh分级是通过临床指标对患者肝功能进行量化评估的分级指标,是临床评估患者肝功能的主要标准。研究显示Child-Pugh分级可作为射频消融治疗极早期肝癌患者预后的指标之一,但有人发现不同Child-Pugh 分级的PLC患者治疗后预后无统计学差异[9,10],而本研究发现Child-Pugh B级的PLC患者经TACE联合3D-CRT治疗后近期临床疗效稍差,多因素分析发现Child-Pugh分级是影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者近期临床疗效的独立因素。
AFP是具有多种重要生理功能的糖蛋白。胎儿时期血清AFP水平较高,以后逐步降低。正常成人血清AFP水平极低。当成人血清AFP水平异常升高时,提示机体可能存在系统性疾病。目前的研究显示AFP可作为多种肿瘤的辅助诊断和预后评估指标之一[11-13]。AFP在肝癌细胞增殖、侵袭、转移、自噬等方面发挥重要作用。有研究[14]显示AFP可通过介导PI3K/Akt/mTOR通路下调细胞自噬作用,进而使肝癌细胞自噬和凋亡受到抑制,促进癌细胞增殖和转移。相关研究显示AFP具有免疫抑制的特性,在体外研究发现AFP可延长树突状细胞(DC)成熟周期,发挥抑制细胞免疫活性作用,而在国外临床研究也表明血清高水平的AFP可能通过抑制DC细胞功能障碍而抑制机体免疫应答[15]。因此,血清高水平的AFP可能降低对肝癌的治疗效果。本研究也有相似的发现,即当血清AFP水平>400.0 μg/L时,将会影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者的近期临床疗效。
随着人们对肿瘤认识的加深,多数学者认为全身炎症反应在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。PNI是近年来发展起来的一种评价机体营养状况和炎症状态的敏感指标,已被应用于评价多种肿瘤,如胃癌、肺癌、结肠癌等患者的治疗后预后[16-18]。多数研究均表明PNI降低与肿瘤患者不良预后存在相关性。PNI降低可能是白蛋白降低或淋巴细胞计数降低,或两者同时降低所致。众所周知,白蛋白不仅反映患者的营养状况,而且可反映机体的肝功能状态。淋巴细胞是机体重要的免疫细胞,其分泌的肿瘤坏死因子-α和α-干扰素等均有抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等作用[19]。研究显示,微波消融术前低PNI组PLC患者总生存期和无疾病进展生存期均显著短于高PNI组[20]。本研究发现当中晚期PLC肝癌患者PNI<45时,在TACE联合3D-CRT治疗后近期临床疗效并不满意。
综上所述,Child-Pugh分级、AFP和PNI是影响TACE联合3D-CRT治疗中晚期PLC患者近期临床疗效的独立因素。
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