【摘要】 替莫唑胺是一种新型口服化疗药物，临床应用广泛。欧美国家上世纪末批准其用于治疗成人顽固性多形性胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤恶性胶质瘤，经十余年国内外临床治疗研究证实替莫唑胺疗效确切，副作用小。本文对近年来替莫唑胺治疗多种恶性肿瘤的国内外文献进行分析总结，综述替莫唑胺在各种脑转移瘤、晚期软组织肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤治疗中的进展。
【关键词】 替莫唑胺； 神经胶质瘤； 烷化剂； 临床应用
中图分类号 R96 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）21-0159-02
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.21.087
替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是20世纪末在欧美上市的临床应用广泛的新型口服烷化剂类化疗药物，抗肿瘤谱宽，疗效确切，安全可靠，使用方便，2008年在中国上市。主要用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤[1]。近年替莫唑胺在临床抗肿瘤应用中的评价研究进一步深入，本文综述替莫唑胺对多种肿瘤的疗效。
1 药理作用
替莫唑胺是一种含有咪唑四嗪（imidazotetrazine）环的烷化剂类抗肿瘤药物，在生理水平pH下经非酶途径转化为活性化合物MITC[5-（3-甲基三氮烯-1-基）咪唑-4-酰胺]，后者再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。主要作用机制是使肿瘤细胞的DNA出现甲基化和错配修复失败发挥细胞毒作用。替莫唑胺口服生物利用度高，具有良好的血脑屏障通透性，与其他药物无叠加毒性，可单独使用或与其他抗肿瘤药物合用。
2 临床应用
2.1 神经胶质瘤
1999年8月11日，替莫唑胺获美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤。脑胶质细胞瘤是临床最常见的来源于神经上皮细胞的颅内原发性中枢神经系统恶性肿瘤，占颅内肿瘤的40%～50%，目前仍以积极的手术治疗措施为主。脑胶质细胞瘤多呈浸润性生长，术中不易全部切除，易在术后短期内复发转移，患者预后较差[2]。因此术后需进行化疗，但现有传统化疗药物均为大分子物质，很难透过血脑屏障和血肿瘤屏障，绝大多数药物很难进入脑组织，临床收效甚微且易出现较多副作用。而TMZ是一种3-甲基咪托唑胺药物，分子量小，口服给药易透过血脑屏障而发挥良好的抗肿瘤作用[3]。替莫唑胺用于高低级别的脑胶质瘤患者治疗可有效延长患者生存时间，提高生存质量。王家祺等[4]报道贝伐单抗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤6个月后疾病有效率（RR）为37.0%，疾病控制率（DCR）为77.8%。Stupp等[5]报道替莫唑胺联合同步放化疗可使胶质瘤患者2年生存率由10.4%提高到26.5%。欧洲癌症治疗研究组织已把手术、放疗和辅以替莫唑胺作为新诊断神经胶质瘤患者的标准治疗方案，此方案使得患者的平均存活率从单独放疗的12.1个月延长至14.6个月，且5年存活率为9.8%[6]。因此放疗联合替莫唑胺在国内也逐步推广用于恶性胶质瘤术后治疗首选。
2.2 脑转移瘤
脑转移瘤治疗手段少，自然中位生存期仅1个月左右。发病率约占颅内肿瘤的20%，恶性肿瘤患者中约30%发生脑转移。病情发展迅速，易致患者丧失多种生理功能而致生活质量极差[7]。最常见的出现脑转移的肿瘤为肺癌、乳腺癌和黑色素瘤[8]。李永豪等[9]报道对局部非小细胞肺癌伴脑转移患者应积极进行原发癌及转移灶切除术，并联合吉西他滨和替莫唑胺治疗可显著提高疗效，1年生存率可达86.3%，5年生存期为35.6%。毕卓菲等[10]报道替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤26例，其中9例原发于非小细胞肺癌，4例小细胞肺癌，7例乳腺癌。结果客观缓解率为76.9%，中位生存率为8.0个月，中位无进展生存期为5.0个月，远高于仅接受放疗的治疗组。李娈等[11]对无症状肺腺癌脑转移治疗临床疗效研究中发现吉非替尼近期缓解率（CR+PR）为60%，放疗联合替莫唑胺组为80%，二者差异无统计学意义（P>0.05）。因此替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤，特别是对肺癌脑转移瘤是一种较好的治疗手段。
2.3 晚期软组织肉瘤
软组织肉瘤年发病率约为2.4/10万～5/10万，占成人恶性肿瘤的1%，占儿童肿瘤的15%，5年生存期为60%～80%。目前多采用外科手术切除为主的综合治疗模式，可以延长无肿瘤复发生存时间（relapse-free survival）。对于晚期软组织肉瘤无法手术而又对传统化疗药物不敏感的某些类型软组织肉瘤替莫唑胺是一个不错的治疗选择。石远凯等[12]报道在一项Ⅱ期临床研究中，替莫唑胺治疗既往治疗失败的晚期软组织肉瘤总体缓解率（overall response rate，ORR）为15.5%，中位OS达8个月，其治疗平滑肌肉瘤疗效更佳。最新版的NCCN STS临床实践指南（V1，2014）推荐贝伐珠单抗联合替莫唑胺用于治疗孤立性纤维瘤和血管外皮瘤[13]。
2.4 原发性中枢神经系统淋巴瘤
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种少见的高度恶性非霍奇金淋巴瘤，近年来发病率呈上升趋势。治疗方法包括手术、放疗、高浓度甲氨蝶呤化疗等。Wieduwilt等[14]对31例老年PCNSL采用MT-R（甲氨蝶呤+利妥昔单抗+替莫唑胺）方案诱导化疗，序贯EA（足叶乙甙+阿糖胞苷）方案巩固治疗。结果2年PFS为78%，OS率为93%，明显优于高浓度甲氨蝶呤化疗方案。因此替莫唑胺是一种治疗老年PCNSL的有效药物。
2.5 黑色素瘤
达卡巴嗪虽然仍是标准的黑色素瘤化疗方案，但TMZ单药（200 mg/m2，d1～5，每周）在无进展生存期和生活质量方面更有优势。TMZ能透过血脑屏障，可用于治疗和预防脑转移恶性黑色素瘤[15]。覃莉等[16]报道TMZ联用干扰素治疗晚期黑色素瘤，3、6、12、24个月生存率分别为85.3%、67.6%、41.1%、26.5%。
2.6 其他恶性肿瘤（垂体腺瘤、白血病、肺癌、尤文肉瘤等）
垂体腺瘤（Pituitary adenoma）是颅内常见肿瘤，常引起机体内分泌紊乱及神经系统障碍，严重影响患者生存质量。手术、药物（如溴隐停、卡麦角林等）及放射治疗是其治疗主要手段[17]。马四海[18]报道对于常规手术、放疗及药物治疗无效的难治性、侵袭性垂体腺瘤，TMZ化疗可能是一种有效的替代治疗方法。Seiter等[19]报道TMZ联用顺铂治疗复发性或难治性白血病，部分患者对治疗有反应。
3 不良反应
患者对替莫唑胺耐受较好，不良反应以血液系统毒性和胃肠道反应、脱发为主，肝肾毒性及神经系统不良反应少见[20]。胃肠道反应开始于治疗2～5 d，中位时间为3 d，主要表现为恶心、呕吐、反酸、食欲不振等，合理使用5-HT3拮抗剂及糖皮质激素可有效缓解症状。血液系统不良反应发生率高，主要表现为Ⅰ、Ⅱ级骨髓抑制现象，表现为白细胞计数降低及血小板减少，白细胞计数严重降低可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对症治疗，严重血小板减少可使用血小板生成素或直接输注血小板治疗[21]。
综上所述，替莫唑胺作为一种新型口服化疗药主要用于胶质细胞瘤，能显著延长患者无进展生存期，提高生存质量，减少疾病痛苦。亦可用于各种脑转移瘤、晚期软组织肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、黑色素瘤和其他恶性肿瘤，使用方便、疗效确切、不良反应少。随着替莫唑胺临床研究的不断深入，其在抗肿瘤治疗中的作用将越来越受到广大医务工作者的关注。
参考文献
[1]王永峰.我和替莫唑胺二十年[J].现代药物与临床，2013，28（4）：648-660.
[2]何景扬，林瑞蔼.恶性胶质瘤手术后放疗的临床疗效及预后影响因素[J].中外医学研究，2012，10（21）：26-27.
[3] Grimm S A，Marymont M，Chandler J P，et al.Phase Ⅰ study of arsenic trioxide and temozolomide in combination with radiation therapy in patients with malignant gliomas[J].J Neurooncol，2012，110（2）：237-243.
[4]王家祺，梁永，欧阳征，等.贝伐单抗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的临床疗效分析[J].肿瘤药学，2013，3（4）：274-277.
[5] Stupp R，Mason W P，Van den Bent M J，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.
[6] Stupp R，Hegi M E，Mason W P，et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase Ⅲ study：5-year analysis of the EORTC-NCIC trial[J].Lancet Oncol，2009，10（5）：459-466.
[7] Monnet I.Chemotherapy for small cell lung cancer with brain metastases[J].Bull Cancer，2013，100（1）：89-93.
[8] Eichler A F，Loeffler J S.Multidisciplinary management of brain metastases[J].Oncologist，2007，12（7）：884-898.
[9]李永豪，岳侃，高磊，等.外科手术联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床疗效观察[J].临床合理用药杂志，2015，8（1A）：143-144.
[10]毕卓菲，刘宜敏，伍艳，等.替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤的疗效评价[J].中国新药杂志，2012，21（4）：412-418.
[11]李娈，江昊，周涛，等.吉非替尼与放疗联合替莫唑胺对无症状肺腺癌脑转移治疗的临床疗效[J].中国新药杂志，2013，22（9）：1985-1988.
[12]石远凯，郏博.软组织肉瘤治疗进展[J].中国肿瘤临床，2014，41（24）：1556-1559.
[13]王臻，王佳玉，徐海荣，等.肢体软组织肉瘤临床诊疗专家共识的解读[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（7）：637-647.
[14] Wieduwilt M J，Valles F，Issa S，et al.Immunochemotherapy with intensive consolidation for primary CNS Lymphoma：a pilot study and prognostic assessment by diffusion-weighted MRI[J].Clin Cancer Res，2012，18（4）：1146-1155.
[15]陈敬成，兰世杰，秦长吉.晚期黑色素瘤治疗进展[J].中国老年学杂志，2015，35（1）：520-522.
[16]覃莉，黄海欣，陈海辉.替莫唑胺联合干扰素治疗晚期黑色素瘤的临床研究[J].肿瘤药学，2013，3（3）：196-198.
[17]王彬彬，刘宁.垂体腺瘤药物治疗的研究进展[J].中国肿瘤外科杂志，2013，5（1）：19-22.
[18]马四海.垂体腺瘤细胞培养及替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤的实验研究[D].北京：北京协和医学院，2011.
[19] Seiter K，Katragadda S，Ponce D，et al.Temozolomide and cisplatin in relapsed/refractory acute leukemia[J].Hematol Oncol，2009，2（22）：21.
[20]李建民.三维适形放疗联合替莫唑胺化疗治疗脑恶性胶质细胞瘤疗效及安全性的meta分析[J].中国全科医学，2013，16（11）：3944-3950.
[21]康勋，李珊，谢铮铮，等.恶性脑胶质瘤同步放化疗中替莫唑胺化疗的不良反应及对策[J].首都医科大学学报，2012，33（5）：589-593.